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中山大学附属第三医院推荐救治重型危重型COVI

  重型/危重型占所有新型冠状病毒肺炎(COVID-19)患者的比例为 18%~20%,但病死率高达 49.0%~ 61.5%,占所有 COVID-19 死亡的 100%。高龄( 60 岁)和合并基础疾病是造成重型/危重型高病死率的主要原因。这主要与合并基础疾病的老年患者器官功能下降,耐受缺氧、炎症等损害的代偿能力降低,使其病程进展加速有关。因此,必须组建多学科团队,制定个体化方案,准确预判病情进展,及时干预,才能有效地降低病死率。我们具体的做法是施行了“多学科立体管理、个体化综合方案”的救治模式。方案遵守“三个原则”:患者的多学科管理、诊疗方案的个体化和病情监测干预的及时性。救治团队构成以重症医学、感染及呼吸学科为主体,还包括心血管、肾脏、内分泌、消化、神经、营养、康复、精神心理和专科护理,以危及患者生命最主要的疾病为切入点来构建多学科的综合诊疗团队,做到统筹兼顾,重点突出。针对患者具体的病情制定“一人一案”的个体化诊疗方案。在选择抗病毒、抑制炎症反应和免疫调节治疗个体化的同时,重视营养支持、心理干预和综合康复及时、全程的介入,并制定详尽的整体护理计划与特殊患者专人护理相结合的“一人一案”护理方案。针对重型/危重型患者病情进展迅速的特点,多学科团队的医生和护士需要形成立体的管理模式,密切观察、及时评估;以主要疾病所属专科医生为首席专家的多学科团队早、晚隔离病房内集体查房和夜间危重患者重点查房的“24 h 全天候查房管理”,以准确预判病情进展,迅速干预,及时阻断疾病的快速恶化。抗疫 50 d,团队累计收治 77 例重型/危重型新冠肺炎病例,其中重型占 80.5%(62/77)、危重型 19.5%(15/77),平均年龄 63.8 岁,合并 1 种以上基础疾病的患者 68.8%(53/77),累积治愈 65 例,平均住院日 22 d,病死率 2.6%(2/77 例),病死率和平均住院日分别显著低于文献报道的49.0%~61.5%和30~40 d。多学科、立体、个体化综合治疗模式可以有效地降低重型/危重型 COVID-19的病死率,提高治愈率。

  关键词:新型冠状病毒;重型新型冠状病毒肺炎;危重型新型冠状病毒肺炎;治疗;方案

  作者简介:撰写组(按拼音排序):卞华伟,陈淑如,邓洪容,甘照宇,郭小燕,江滢,李明亮,李苏华,李文娟,刘剑戎,罗金妮,纳宁,舒欣,覃 杰,王科,吴元凯,袁晓峰,郑海清,郑玉宝,朱翔;专家组(按拼音排序):陈华丽,陈璘,陈妙霞,陈燕铭,崇雨田,单玉涛,邓子德,窦祖林,高志良,古洁若,关念红,何达秋,黑子清,胡爱玲,胡昔权,林智明,刘加军,陆春,陆正齐,马少鸿,彭晖,任杰,孙珂,陶 金,王劲,卫洪波,吴本权,吴斌,谢丽萍,杨宏志,杨钦泰,易慧敏,张扣兴,张琪,张天托,张献玲,张祥忠,郑荣琴,朱洁明,赵长林,周宇麒;总编审:戎利民;通信作者:毕筱刚,副主任医师,研究方向:呼吸道感染性疾病;李新华,博 士,副主任医师,研究方向:传染性疾病、疑难肝病;杨扬,博士,教授,研究方向:肝脏外科学与。

  截至 2020 年 4 月 3 日,新型冠状病毒肺炎(corona virus disease 2019,COVID-19)已导致全世界200多个国家 1 014 868 人感染,累计死亡 52 981 人,被世界卫生组织宣布为全球大流行。其中轻型/普通型占比 80.9%,重型/危重型占 18.5%,病死率高达 49.0%~61.5%[1-2],因此重视重型/危重型患者的救治是提高临床治愈率、降低病死率的关键。针对重型/危重型新冠肺炎患者的临床救治难点,依据国家卫生健康委员会(卫健委)发布的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第 7 版)》[3]及国家卫生健康委《新型冠状病毒肺炎重型、危重型病例诊疗方案(试行第 3 版)》[4],结合我们自己的救治经验及诊疗体会,中山大学附属第三医院新型冠状病毒肺炎推荐方案编写组整理了重型/危重型治疗的“多学科、立体、个体化综合治疗模式”。治疗模式的实施取得了良好的效果,显著降低了重型/危重型新冠肺炎患者的病死率并大大提高了治愈率。

  参考国家卫健委《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第7版)》诊断标准,符合重型和危重型诊断的患者[3-4]。

  符合如下任何一条:①呼吸窘迫,呼吸频率(RR)≥ 30 次/分;②静息状态、无吸氧时指脉氧饱和度≤ 93%;③动脉血氧分压(PaO2)/吸氧浓度(FiO2)≤ 300 mmHg;④符合以上任何一条,按照重型管理;或者虽然尚未达到上述重型诊断标准,有以下情况亦按重型病例管理:肺部影像学显示 24~48 h 内病灶明显进展50%者;年龄70 岁、合并严重慢性疾病包括高血压、糖尿病、冠心病、恶性肿瘤、结构性肺病、肺心病以及免疫抑制人群等。

  符合如下任何一条:①出现呼吸衰竭,且需要机械通气;②出现休克;③合并其他器官功能衰竭需收入 ICU 治疗。

  基于目前少量病例的病理研究结果[5-9],并依据《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第 7 版)》[3]和新型冠状病毒肺炎合并肝脏损伤的预防及诊疗方案,对各组织器官的病理改变的主要病理特点如下:

  呼吸系统是新型冠状病毒攻击的主要靶器官,病理生理学特点包括:①部分病例肺泡腔和气道见大量粘液性分泌物滞留;②炎性病灶以肺边缘带为重,向肺门部逐渐递减;③重症期以弥漫性肺泡损伤伴纤维粘液性渗出和小气道粘液性分泌物滞留为主要特点,炎性细胞主要为活化聚集的巨噬细胞;④重症期肺泡腔透明膜形成,肺水肿,肺泡上皮发生萎缩、增殖、脱屑及鳞状上皮化生等改变,胞浆内可见病毒包涵体,多核巨细胞形成,坏死性支气管炎;⑤小气道内常有粘液性分泌物潴留,甚至粘液栓形成;⑥随病程延长,部分肺泡腔渗出物机化,Ⅱ型肺泡上皮和肺泡间隔纤维增生逐渐明显,大量的肺间质纤维化,血管增生,血管壁增厚,血管腔狭窄或闭塞;⑦部分病例可出现弥漫性肺泡出血、肺出血性梗死和并发细菌感染;⑧电镜见下支气管粘膜上皮和Ⅱ型肺泡上皮细胞胞质内可见冠状病毒颗粒,肺组织新型冠状病毒RT-PCR 核酸可呈阳性。

  重症期肺部病变为弥漫性肺泡损伤伴纤维粘液渗出、气道粘液性分泌物滞留,甚至粘液栓形成,可以解释临床上危重症病例发生急性呼吸窘迫综合征(ARDS),也为临床大剂量氨溴索(沐舒坦)的治疗提供了参考依据。另 外,活化聚集的巨噬细胞以及其他免疫阳性细胞浸润在肺间质和血管附近,提示可能通过免疫机制和炎症因子风暴参与肺部炎症损伤和纤维化的病理过程,这为重症患 者 早 期 干 预 ,采 用 托 珠 单 抗 、连 续 性 肾 替 代 治 疗(CRRT)等治疗控制炎症因子风暴提供了依据。

  新冠肺炎患者外周血流式细胞检测[7]和脾、淋巴结免疫组化显示CD4+ T和CD8+ T淋巴细胞均明显减少[3,7],死亡病例淋巴结及脾几乎未见炎性反应性增生,淋巴细胞数量及活化标志物均急剧减少,伴局灶性坏死,脾内可见巨噬细胞增生,综合提示死亡病例存在免疫耗竭状态[3],这为重症患者后期中医扶正及西医免疫增强剂的应用提供了依据。

  肺泡间隔小血管可见纤维素样坏死,肝、肾间质和其他多个器官中发现微血栓形成,结合重症患者凝血功能的普遍存在纤维蛋白原及 D-二聚体增高的现象,且 D-二聚体>1 μg/L为重症患者预后不良的标志[10],提示重症患者在排除禁忌症的情况下早期抗凝治疗,可能会对病情控制有益。

  COVID-19 发病机制不清,前期研究显示 SARS-CoV- 2 的 Spike 蛋白与血管紧张素转换酶 2(ACE2)结合侵入细胞[11],ACE2 在回肠、心、肾、肺、睾丸及中枢神经系统等多个器官表达,重症患者的临床资料均提示SARS-CoV-2可导致多器官损坏,然而从死亡病例的病理解剖情况来看,肺外器官损坏相对较轻,多为点状或灶状坏死,未见大面积坏死表现,因此新冠病毒的主要靶器官还是在肺[3,7-9,12],重症患者的临床救治应建立在以肺部病变为中心兼顾多器官损坏的多学科、立体化与个体化救治模式。

  由于COVID-19的高传染性,常规的体检受限,X线与 CT 胸部检查是临床早期诊断与鉴别诊断、评估病情严重程度、制定诊疗决策、动态追踪病情变化,评估疗效及预后的最重要手段[3]。检查首选肺部 CT 扫描,如果初诊胸部CT 阴性的可疑患者,推荐1~3 d复查胸部CT,观察有无病变出现。确诊病例推荐5~7 d复查胸部CT,观察病变的消长。X线检查由于胸部平片为重叠影像,提供诊断信息有限,对基层医院(无 CT 设备)可常规使用,不推荐以之作为首诊影像学检查,可以用于危重患者个性化的治疗方案后的床边影像动态观察[13],减少对患者的移动。

  COVID-19 患者典型的 CT 表现为多发小斑片影及间质改变,以肺外带明显,进而发展为双肺多发磨玻璃影和实变影,胸腔积液少见[14]。由于咽拭子核酸检查存在假阴性的问题[15],典型的 CT 影像学特征是临床诊断新冠肺炎的重要确诊手段之一[13]。新冠肺炎发展变化是一个动态的过程,可分为早期、进展期、重症期及吸收期,但这四个期并无明显分界。不同分期影像学表现有所重叠。重症期(危重症)影像学表现相对特异。不同时期新冠肺炎的病理生理表现不同,因此影像表现亦不相同。

  3.1 早期CT表现多见于 COVID-19 发病 1 周内。常为双肺多发病灶,单发少见;病灶多位于肺外周或胸膜下,下肺多见;病灶以不规则形、扇形多见,多为胸膜下小叶性、尖端指向肺门方向的楔形或扇形病灶,也可呈片状或类圆形,病灶一般不累及整个肺段;病灶密度不均,常为局限性小斑片或者大片状磨玻璃影(ground glass opacity,GGO),提示早期病理基础可能为肺间质及渗出性改变所致,其内可见增粗血管及厚壁支气管穿行,伴有或不伴有局部小叶间隔网格状增厚,实变范围小且局限,其内可见空气支气管征[16]。

  患者入院后 1 周左右,病变常进入进展期。病灶分布区域增多,部分病变范围融合扩大,可累及多个肺叶;肺泡内渗出液增多时,病灶密度增高,病灶内出现大小、程度不等的实变,呈不规则状、楔形或扇形,边界不清,支气管血管束增粗或胸膜下见多灶性肺实变影;病灶进展及变化迅速,短期内复查形态变化大,可以合并肺组织坏死形成小空洞,可见充气支气管征,或磨玻璃影及网格样改变、局部纤维化等间质性改变共存,胸腔积液相对少见,且只见于重型及危重型患者,提示胸腔积液可能是重症肺炎的一个指征。同时,肺炎病灶占整肺体积的百分比:普通型明显低于重型及危重型肺炎,肺空洞、淋巴结肿大和钙化少见[13]。有研究显示,老年、男性、有基础病的卧床患者,常发展为重型肺炎,预后较差[17]。

  若进展期患者病情未得到有效控制,将发展到重症/ 危重症期,多数重症患者出现在发病后 7~14 d。胸部 CT 显示24~48 h内病灶明显进展50%提示为重症患者,其病灶进展变化快,病变以实变为主,范围快速扩大[18]。CT表现为两肺弥漫性病变,密度不均,磨玻璃样密度增高影合并实变,伴有纤维条索影。常见空气支气管征及牵拉性支气管扩张。两肺大部分受累时呈“白肺”表现[18],此时影像提示患者双肺出现了弥漫性肺泡损伤,临床常出现急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。此期病灶发展迅速,48 h 可增加 50%以上,可伴少量胸腔积液,治疗困难,患者病死率较高。危重型新冠肺炎病灶常累及双侧肺5个肺叶,以多发、斑片状、混合密度灶为主,常常累及肺中心及外周,由于其炎性渗出性病灶增多,病灶磨玻璃成份相对减少,以至于病灶边界反而相对清晰,这也反映了肺炎的病程发展和病情的加重。

  大多数患者经过隔离治疗 1 周左右,随着患者机体的防御功能逐渐增强,病变范围缩小,病灶数量减少,密度变淡,肺实变病灶逐渐消失,磨玻璃影可部分或完全吸收,渗出物被机体吸收或者机化,部分病例可残留肺间质纤维化改变;胸部 CT 表现变化一般晚于临床症状改善[19]。此期部分患者可出现病情反复,病灶增多、增大甚至出现新发病灶。有肺部基础疾病的患者,CT 表现复杂多样,需要特别关注,对比旧片。

  目前婴幼儿、儿童及青少年新冠肺炎,多以轻型及普通型为主,重症及危重症少见,影像与成人影像表现相似,行影像学检查要充分权衡利弊、做好辐射防护后进行。妊娠期、尤其是妊娠中晚期妇女对病毒性呼吸系统感染的炎症应激反应性明显增高,病情进展快,易演变为重症,行影像学检查要做好胎儿辐射防护后进行。老年患者感染后病情进展快,病情重,病死率明显高。尤其伴有基础疾病的老年男性感染后病情进展快,易引起严重呼吸系统症状,病死率较高,影像表现常合并原有基础疾病的影像学表现,如慢性阻塞性肺疾病、结核、恶性肿瘤等。同时,对检查过程中也要关注心、血管、肝、肾等影像表现,尤其对重症患者可合并多器官的损伤,CT可以同时观察多脏器情况。当然,新冠肺炎影像表现多缺乏特征性[13],需要与其他病毒性肺炎(流感病毒、禽流感肺炎、 SARS 等)、支原体肺炎、细菌性肺炎等鉴别。还需与非感染性疾病,如血管炎、急性肺间质性肺炎、结缔组织病相关性肺炎、隐源性机化性肺炎等鉴别,需要我们密切结合临床流行病学史及实验室检查。

  4.1.1 老年患者比例 高 CDC 数据显示 81%的死亡病例为老龄患者(60 岁以上),且年龄越大病死率越高[1],这主要与老年患者器官功能下降,对耐受缺氧、炎症等代偿能力低下,自我生活照顾能力较差有关。

  4.1.2 合并基础疾病多见 我们团队收治的患者 68.8% 合并有一种以上基础疾病。老龄新冠肺炎患者常合并多种基础疾病,病死率增加5~10倍,特别是合并心血管疾病者,死亡风险增加11倍以上[1]。

  4.1.3 病毒感染和炎症相关肺外器官损伤常见 研究显示,除肺部以外,新冠病毒还可侵犯患者心、肾、肠道等,导致多种肺外器官受损的表现,引发新的器官功能障碍,并与原有基础疾病互相影响,加重器官损伤,增加治疗难度。

  4.1.4 肺部损伤、影像学进展与患者主观症状不平行 部分新冠肺炎患者虽然影像学表现严重或明显进展,但呼吸道症状并不严重,临床上对病情危重程度、快速进展的预期往往不足,临床麻痹大意可能导致不良后果,如何对病情加重及时预警极为重要。

  4.1.5 免疫力更为低下包括 ①重型/危重型患者高龄者比例高,常合并基础疾病,免疫力较常人低下。②重型/危重型患者消耗高、营养状况差。我们团队的重型/危重型患者 NRS2002 及 NUTRIC 营养量表评估结果显示,绝大部分患者存在不同程度营养不良。③缺氧、炎症及新冠病毒肠道感染,使患者食欲减退、消化功能受损,营养支持不足将进一步降低免疫功能,使病情恢复更困难。

  4.1.6 存在不同程度的心理问题 重型/危重型新冠肺炎患者缺氧所致的濒死感、对疾病的恐惧、隔离环境、语言沟通困难及各种应激性事件(如家族聚集性感染、亲人亡故等),使其产生不同程度的恐惧、焦虑、抑郁等心理问题。

  4.1.7 卧床时间长,肺部功能受损及肌肉萎缩等情况突出,康复需求凸显 重型/危重型患者肺功能受损明显,基础疾病多,长期卧床,导致恢复延迟,并发症增多,如坠积性肺炎、误吸、继发细菌感染、压疮等风险增加,很容易发生肌肉废用性萎缩、肢体关节僵硬和挛缩等问题,相关评估与康复治疗非常重要。

  4.1.8 隔离环境对医护一体化提出更高要求 隔离病房中,医护在严格防护下,常规体检、病情观察及医疗操作的困难增加,重型/危重型患者普遍存在年龄大、基础病多、心理障碍及语言沟通障碍,有些医嘱不易按要求执行到位。如何保证准确的观察病情、及时开具医嘱、护士准确及时地执行医嘱、患者依从性,均对医护一体化及整体护理提出了更高的要求。

  重型/危重型新冠肺炎所致缺氧炎症与基础疾病相互叠加、互相促进,导致病情进展迅速、病死率高。针对重型患者存在的临床问题,为提高治愈率、降低病死率我们坚持实施“多学科、立体管理、个体化综合方案”的救治模式。现将我们的主要做法介绍如下:

  4.2.1 搭建多学科团队(MDT) 重型/危重型新冠患者肺外损伤及基础疾病多,在救治团队的搭建方面尽量要考虑到多学科协同救治的目的。应以重症、感染及呼吸学科为主体,搭配心脏、肾脏、内分泌、消化、神经、营养、康复和心理等专科医师和专科护士。多学科团队的优势在于可以针对重型/危重型新冠肺炎患者高龄、肺外器官损伤及合并多种基础疾病的情况,及时进行队内MDT 讨论,迅速制定最合理的个体化诊疗方案。

  4.2.2 多学科、立体化患者管理模式 我们分析每一位患者合并基础病的情况,形成多学科共同管理模式;实行以最危及生命的合并疾病所属专科医生为首席专家的“专病负责制”,24 h 全程管理;利用各种资源,形成多渠道的多学科立体会诊机制,做到了常规问题团队解决,疑难问题依托全院、远程会诊讨论解决,达到了突出重点,统筹兼顾的目标。

  4.2.3 “一人一案”的个体化治疗方案 针对每位患者的具体情况,基于指南,制定精准的“一人一案”治疗方案;每日进行MDT 讨论更新方案;利用我们团队优势,营养支持、心理干预和康复训练及早全程介入,有效提高了重型/ 危重型患者的救治率。主要措施如下:①采用各种氧疗手段,迅速改善缺氧,为其他治疗提供基础。②坚持多学科诊疗的原则,肺炎和严重基础疾病治疗并重,尽可能阻断两者相互促进。③抗病毒、抗感染、抗炎/免疫治疗个体化:明确各种抗病毒药物的适用人群,严格把握抗生素使用指征;根据患者的免疫状态、炎症指标选择抗炎/免疫治疗;注意药物的不良反应、多种药物的相互作用,避免次生损害。④及时、个体、全程的营养支持、心理干预和综合康复。营养专家入仓评估,确定个体化营养素补充方案并贯穿全程。深入了解各个患者的具体心理问题,设法解决其各种顾虑,给予个体化的情感支持、睡眠宣教和少量必要的药物。在保证安全的前提下,制定个体化的康复训练,改善老年重型/危重型患者的全身情况和呼吸功能。⑤制定医护一体化的“一人一案”整体护理计划。整合重型/危重型医学、营养、心理、康复等专科护士优势,对特殊患者实行专人护理,确保病情观察、药物治疗、营养支持和康复训练实施到位;以亲切真诚的方式为患者提供各种便利,以更包容的态度聆听患者的内心,营造温情和谐的人文护理氛围。

  重型/危重型患者合并多种基础疾病,免疫力低下,肺部损伤重、进展迅速,且存在影像学进展与患者主观症状不平行的问题,如何评估病情的轻重,研判病情演变趋势,做好提前干预,阻止疾病进展是降低死亡率的关键。

  我们强调加强观察,研判病情趋势,提前做好干预,控制疾病进展。做到“五及时”,即:①观察及时(呼吸氧合、重要器官功能);②检查及时(肺部及重要器官功能的评估);③会诊及时(寻求多层次多学科支持);④预警及时(病情加重、可能预后不良及时预警);⑤处理及时(对危急值、疾病进展和其他紧急问题及时上治疗手段)。“三强调”:①必须床边检查和观察患者状况,危重患者床边交接班;②一日两查房(早、晚两次集中入仓查房),下夜查看重点患者和床边交班;③患者病情变化时,随时 MDT 讨论并调整治疗方案。

  4.3.1 及时评估和预警 重型患者病情可能突然快速进展,要避免其向危重型转化,临床医师必须及时评估患者。观察患者的生命体征、氧合情况、器官功能、合并疾病的进展,并及时对临床指标、实验室检查、影像学改变进行及时评估和提前预警。

  (1)动态临床观察及预警:主要是观察患者的症状和体征。受限于隔离病房的条件,重型病例的病情观察重点为:①基础情况:年龄大于 65 岁、合并多器官损坏及基础疾病是死亡的高危因素[1,10],对于这类患者应予以特别的关注。②一般情况:精神萎靡,懒言少语、烦躁不安,意识改变等,提示病情重或进展。③生命体征:持续发热(如38 ℃)或体温上升、心率持续大于 100 次/分或较前加快,血压低于 90/60 mmHg 或进行性下降,平均动脉压低于 70 mmHg,提示病情进展,甚至发生休克。④呼吸道症状:咳嗽、气促加重,活动耐力下降,呼吸频率持续大于 30 次/分或进一步加重,血氧饱和度低于 93%,提示病情重或进展;氧疗需要监测指脉氧并维持SPO2≥95%,如不能维持则需要尽快进行动脉血气分析,根据氧合指数(PaO2/ FiO2)调整相应的呼吸支持治疗方式,如符合有创机械通气治疗指征,应及时插管,延迟气管插管的患者临床预后较差。⑤消化道症状:食欲减退或拒食,腹部饱胀不适,大便不通或出现腹泻等,提示可能发生病情变化,或者肝功能异常、菌群失调等。⑥水电解质平衡:尿量持续减少甚至无尿,出现脱水表现,心率突然降至 60 次以下,深大呼吸等,提示肾功能异常或入量不足,高钾或酸中毒,应进行及时处理。⑦特别强调:在部分重型/危重型患者中发现虽然氧合指数200 mmHg,CT 影像学等提示肺部病变还在进展,但患者主观感觉并没有加重,临床容易麻痹大意,因此,应结合患者的心率、呼吸频率、氧合指数、影像学及其他实验室指标进行综合评估,及早发现病情变化,及时采取有效干预,才能避免病情突然恶化。

  (2)实验室指标预警:及时地进行实验室检测,对肺部及重要器官进行功能评估,并针对性地进行干预是降低重型/危重型患者病死率的关键,结合目前研究情况及我们观察到的临床经验,总结如下。

  血常规指标:①外周血淋巴细胞计数进行性降低,其绝对值基本在(0.3~0.4)×109 /L左右[20],淋巴细胞绝对值与病情严重程度成负相关,淋巴细胞持续下降是病情预后不良的标志。②中性粒细胞/淋巴细胞比值(简称 NRL),新冠肺炎患者存在“中性粒细胞增多、淋巴细胞减少”的临床特征,死亡患者呈现出更为严重的中性粒细胞增多及淋巴细胞减少,当 NRL≥3.13 应迅速进入重型/危重型监护病房[21]。③ T 细胞亚群可监测 CD4/CD8 计数下降,中性粒/CD8+T比例(简称N8R)增高,CD4+T淋巴细胞数250 个/μL,提示病情恶化,需高度重视及时调整治疗方案如增强免疫治疗[22]。④血红蛋白下降提示患者营养状态差,组织对缺氧的耐受力下降,而短期内迅速下降,还可能合并溶血(如抗病毒药物所致)或消化道出血等情况,应予以及时干预。

  炎症因子指标:重型/危重型患者外周血炎症因子白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、C-反应蛋白(CRP)常进行性上升,因此,应密切监测患者的炎症标志物,评估炎症反应强度,及时予以相应抗炎治疗。常见指标包括:① CRP,是炎症反应的最先激活并释放的细胞因子,CRP>34 mg/L 是死亡的高危因素;②细胞因子风暴是导致患者死亡的重要原因。研究发现,相对于非重症患者,重型/危重型患者的血浆 IL-2、IL-7、IL-10、G-CSF、 IP10、MCP-1、MIP-1A 以及 TNF-α水平更高[23];IL-6 是细胞因子级联反应激活的标志,IL-6 可促进心肌功能障碍,并可导致血管渗漏,激活补体和凝血级联导致弥散性血管内凝血(DIC)等严重情况。因此,在发病早期IL-6明显升高者可能出现细胞因子风暴,需考虑针对性的 IL-6 拮抗治疗。

  病毒学指标:病毒排毒期,在鼻咽拭子及肺泡灌洗液中核酸检测持续阳性,排毒持续时间超过 20 d 以上,或者血清病毒阳性,是预后不良的危险因素[10,24]。

  氧合指标:①氧合指数(PaO2/FiO2),若患者氧合指数 150 mmHg 持续时间大于 12 h,有可能因缺氧诱发细胞因子风暴。氧合指数80 mmHg,并在高流量吸氧或无创通气条件下进一步恶化[2],是预后不良的直接证据;②组织氧合指标:乳酸进行性升高,血乳酸≥ 3 mmol/L 持续 48 h 以上,乳酸脱氢酶(LDH)>2倍正常上限,预后不良。

  凝血指标:D-二聚体的升高与病情严重程度正相关,在严重 ARDS 情况下,D-二聚体可突然升高至 50 μg/ L 以上。重型/危重型患者 D-二聚体>1 μg/L 是死亡高危因素[10],应进行积极干预。

  水电解质、酸碱平衡:电解质紊乱(如低钾、高钾、低 钠、高钠)和酸碱失衡(主要是代谢性酸中毒、高乳酸血症)容易诱发心律失常、中枢神经系统紊乱、加重缺氧和全身功能障碍,一旦出现,需及时处理,否则预后不良。

  (3)影像学预警:胸部 CT 预警:新冠病毒最主要的靶器官为肺脏,CT 影像学评估是关键。对于临床预警高危人群,即使呼吸道症状不明显,也建议 3~5 d 复查一次肺部CT 或者X 线胸片,以便及时了解肺部情况。入院CT 提示双肺病变广泛,如磨玻璃影或实变面积大则提示患者病情重,动态复查时,如病灶数量增多、范围扩大及磨玻璃样变密度增加,均提示疾病进展;如 24~48 h 内病灶明显进展50%,更是提示向危重型方向发展,应积极调整呼吸支持治疗及免疫调节治疗等措施。

  超声影像学预警:超声技术对肺部病变判断价值有限,但有实时、快速、简便的优势,尤其对于血氧情况不好、送 CT 检查有风险的患者,以及对肺水、胸腔积液的评估有一定优势。入院患者如果肺部超声显示为碎片征、组织样征、甚至动态支气管充气征等实变表现提示病情重。动态复查肺部超声,如发现实变或实变范围进展提示病情加重,需及时调整临床治疗方案。如果发现肺血管外肺水增多(其典型表现为多个肺超的检查部位发现弥漫性的 B 线征),应调整的液体出入平衡方案,适当增加出量。尽管胸腔积液少见,但如有胸腔积液横径超过 3 cm 或进行性增加则应在超声引导下穿刺引流。肺部超声与临床症状不符合时,需参考肺部 CT 影像学检查。重型/危重型的新冠肺炎患者以老年人居多,除了肺部损伤还伴随心脏及其他器官功能障碍。典型的重型/危重型新型冠状病毒肺炎心肌受累主要表现为弥漫性或者节段性室壁运动减低,短轴缩短分数减小,动态超声如果发现射血分数减低,肺血管阻力增加等,提示心功能变差,应进行持续的心功能检测,控制容量负荷,病情需要时可在超声引导留置中心静脉导管。

  通过前述临床表现、实验室指标、影像学改变的及时评估和预警,如果有病情进展征象,应进行及时有效的干预,包括以下几点。

  (1)尽早改善缺氧,关口前移:在普通鼻导管吸氧无法改善缺氧时,应积极给予面罩吸氧、经鼻高流量氧疗、无创呼吸机等治疗措施。积极的无创氧疗措施仍无法改善缺氧时,应尽早给予气管插管呼吸机辅助甚至体外膜肺氧合(ECMO)支持,避免长时间缺氧对其他全身各个器官的损害以及可能的细胞因子风暴加重。同时给予大剂量沐舒坦化痰,稀释痰液,避免气道痰栓形成(详见后文)。

  (2)及时调整抗病毒、抗感染方案:结合患者病情、基础疾病、抗病毒药物可能的不良反应,选用抗病毒药物,对于应答不好者,及时更改方案,甚至使用康复者恢复期血浆促进病毒清除。监测 PCT、G 试验、胸部影像学等细菌、真菌感染指标,出现其他感染或感染加重征兆时,及时加用或升级抗生素。

  (3)全程重要器官功能维护:重型/危重型患者常合并多种基础疾病,必须全程给予积极而规范的治疗(详见后文),目的在于:①预防基础疾病进展和并发症出现;②阻断缺氧和基础病相互加重。除了肺功能的监测和维持,也密切监测心、肾、肝、脑功能,一旦出现受损表现,应进行及时干预,如综合心脏保护治疗、CRRT 等,避免患者因合并症加重甚至死亡;在用药过程中,也应该考虑老年患者肝肾功能减退、往往使用多种药物等的特殊性,需要警惕药物的肝肾毒性、多种药物间的相互作用等。

  (4)积极维持内环境稳定:重型/危重型患者水电解质、酸碱失衡常见,应密切监测,积极排查诱因,并及时纠正低钾、高钾、低钠,代谢性酸中毒等。对多数重型/危重型患者,我们体液管理策略是维持适度的负平衡,量出为入,避免液体大出大入,注意评估出入量的记录是否准确;但应根据患者情况灵活调整,如营养状态差的患者,早期可能需要适当的正平衡,对于血压偏低、脱水者,应给与积极液体复苏。

  (5)主动的抗炎/免疫调节治疗:炎症因子明显升高者,我们将给予必要的抗炎免疫治疗,给予短程小剂量激素,较大剂量的乌司他丁;对于 IL-6 明显升高者,排除禁忌证后使用 IL-6 拮抗剂;并给予胸腺肽α1 和丙种球蛋白等免疫调节和支持治疗(详见后文)。

  (6)充分的全程支持治疗:给与充分而个体化的营养支持,注意评估营养支持方案是否恰当,患者是否耐受,营养素是否均衡、能量是否足够、是否兼顾了患者基础病状态和胃肠道功能等;给与恰当的白蛋白、丙种球蛋白、红细胞等血制品,白蛋白最好能维持到 38 g/L 以上,酌情给与丙球 5~20 g/d,存在贫血者,应评估贫血原因,排除消化道出血、溶血等,营养性、缺铁性贫血可补充铁剂,积极输注红细胞改善贫血,增加血液携氧能力;必要时给与肠道微生态制剂。

  (7)多种方式的情感支持和心理干预:要求医护对患者进行细致的观察,深入沟通,发现患者心理问题的外在和内在原因,通过多种方式尽力解决其外在原因,通过家属、医务的言语安慰、情感支持,专业的心理咨询和疏导、工娱治疗,必要的药物干预等多种途径进行综合干预。

  (8)加强整体护理管理:坚持整合多专科的整体护理模式,结合患者的专科情况,保证患者氧疗充分、安全的营养支持、患者配合治疗、药物治疗到位,与医师共同进行患者情绪、病情和并发症观察,及时向医师反馈、沟通,共同调整治疗方案。

  5.1.1 重型/危重型新冠肺炎低氧血症特点 新冠肺炎重型/危重型患者均存在不同程度的缺氧甚至呼吸衰竭,均需不同方式的氧疗或呼吸支持治疗。从观察到的上百例新冠肺炎重型/危重型患者来看,除非合并有 COPD,一般均表现为Ⅰ型呼吸衰竭,很少出现Ⅱ型呼吸衰竭,所以充分的氧疗至关重要。

  (1)低氧血症患者,PaO2/FiO2在 200~300 mmHg:①鼻导管吸氧:氧流量一般不超过 5 L/min;维持 SPO2≥93%。 ②面罩氧疗:鼻导管吸氧加口罩的方式在某种程度上可以达到面罩吸氧的效果,如果鼻导管吸氧无法维持 SPO2≥ 93%,可考虑面罩氧疗,氧流量建议在 5~10 L/min。合并不同基础疾病可选择不同类型的吸氧面罩。③ 经鼻高流量氧疗(HFNC):当患者接受鼻导管或面罩吸氧后 2 h,呼吸窘迫和/或低氧血症无改善,应使用 HFNC[25]。静息状态下 SPO293%的重型/危重型新冠肺炎患者也可以直接使用 HFNC。参数设置:温度 37 ℃、相对湿度100%(自动湿化器)、气体流量 40~60 L/min,FiO2 0.5~1.0,维持 SPO2≥ 93%。当气体流量30 L/min,FiO20.3 仍可维持 SPO2≥ 93%,可撤机。慎用于Ⅱ型呼吸衰竭。

  (2)低氧血症患者,PaO2/FiO2在 150~200 mmHg:鉴于无创机械通气(NIV)的耐受性和依从性比较差,而且既往也有研究认为 NIV 并不能改善低氧呼吸衰竭、重型/危重型肺炎气管插管率和病死率,结合武汉一线抗疫临床实践,推荐首先予以 HFNC;若 1~2 h 后缺氧无改善甚至恶化,应及时进行有创机械通气治疗。

  (3)低氧血症患者,PaO2/FiO2150 mmHg:有创机械通气:及时予以有创机械通气。为防止出现Ⅱ型呼吸衰竭,应做到:①持续的气道温湿化(包括气道雾化、气道定期滴入化痰药物等)。配备主动加热湿化器、自动加水式加热湿化罐、双回路带加热导丝呼吸管路,减少粘液栓的形成,这一点至关重要;②适当的平台压、潮气量和吸呼比。平台压20~30 cmH2O,潮气量 6~8 mL/kg 理想体质量,以减少呼吸机相关肺损伤的风险;③稍高的 PEEP,10~ 15 cmH2O,减少肺泡塌陷,减少肺泡粘液栓的填塞,减轻终末气道的阻塞程度;④压力控制模式(PCV/PSV)为主; ⑤在保证足够的氧分压和血氧饱和度基础上,吸氧浓度逐级下调。此外,出于院感防控需要,最好使用带显示屏的电子纤维镜辅助气管插管;在呼吸机呼气管路末端配备病毒过滤器;使用密闭式自动负压吸痰装置(新冠肺炎患者很少痰液,但合并肺部感染、气道出血等情况下时要及时清除气道分泌物)。肺复张:有创机械通气 FiO2持续高于 0.5 时,可采用肺复张治疗。俯卧位通气:PaO2/FiO2 持续低于 150 mmHg,可实施俯卧位通气,每日 12 h 以上。有创机械通气撤离:FiO20.5,PEEP5,PaO2/FiO2 持续大于 200 mmHg,停用镇静药物后神志清醒、循环稳定,可考虑撤机。

  (4)体外膜肺氧合(ECMO):①ECMO 启动时机:符合《新型冠状病毒肺炎重型、危重型病例诊疗方案(试行第 3 版)》规定的条件时应尽早考虑评估实施 ECMO。 ②ECMO 禁忌证:合并无法恢复的原发疾病;存在抗凝禁忌;在较高机械通气设置条件下(FiO2>0.9,平台压> 30 cmH2O),机械通气超过 7 d;年龄大于 70 岁;免疫抑制;存在周围大血管解剖畸形或者血管病变等。③ECMO 治疗模式的选择[26]:首选 VV-ECMO 模式。病毒性心肌炎、心源性休克时可考虑VA-ECMO 模式。

  5.1.3 治疗体会及注意事项 很多新冠肺炎患者虽然肺部炎性病灶进展迅速,但呼吸道症状非常轻微,这类患者一旦脱氧活动,极易发生猝死(单独上厕所、下床活动等);故要保证每一个重型/危重型新冠肺炎患者全程都有足够的氧疗,尤其不可有脱氧活动。对于年龄大于60岁、合并严重心肺基础疾病、长时间低热、新冠病毒核酸持续阳性患者,即使呼吸道症状不明显,也建议 3~5 d 复查一次肺部CT或者X线胸片,以便及时了解肺部情况。

  理论上抗病毒治疗应该是越早越好,但是从目前专家意见及已发表的临床研究数据来看暂时未发现明确对重型/危重型患者有特效的抗病毒药物。国家指南推荐药物有多种[3],考虑到针对病原性治疗可能给患者带来更多的益处,尤其延缓患者病情进展,缩短患者住院时间,结合我们应用经验,推荐意见如下。

  5.2.1 推荐方案 ①氯喹或羟氯喹:目前的少量研究提示有一定临床疗效[27-28],对于 18~65 岁成人且无明显心脏及视网膜等严重合并症患者,可以推荐使用氯喹或羟氯喹治疗。氯喹用法:体质量50 kg,每次 500 mg,每天 2 次,维持 7 d;体质量50 kg,第 1 天和第 2 天每次 500 mg,每天 2 次,第 3 天至第 7 天每天 500 mg;羟氯喹:400 mg/d,连用 5 d。该药在临床使用中,消化道不良反应及心律失常的问题常见,对于基础疾病多的患者不建议使用。②洛匹那韦/利托那韦:目前的研究未见有明确的疗效[29],可参考国家指南使用,由于该药的相互作用较多,对于有基础疾病的患者,特别要小心药物的副作用。③阿比多尔:目前的研究未见明确的疗效,我们使用的情况看副作用相对较少,可以按照国指南推荐使用。④干扰素α-1b:作为一种辅助和联合抗病毒药物,目前未见明确副作用报道,考虑广谱抗病毒特性,国家指南有推荐雾化吸入,然而雾化治疗的有效性尚不能确定,且易形成气溶胶,不建议普通病房使用,可在考虑在负压病房使用。用法:成人每次 500 万单位,加入 2 mL 生理盐水、雾化吸入,每天 2 次,疗程不超过10 d。⑤法匹拉韦:有研究显示其抗病毒疗效优于克力芝[30],未见明显副作用,有条件的医疗机构可考虑使用。用法:第 1 天 1.6 g,每天 2 次;第 2 天至第 14 天 0.6 g,每天2次。⑥瑞德西韦:目前尚未上市,一种具有潜力的抗新冠病毒药物,具体疗效有待验证。⑦利巴韦林:目前未见相关临床抗新冠病毒疗效报道,因其副作用比较多,不推荐常规应用。

  5.2.2 治疗体会及注意事项 我们团队负责的重型/危重型患者中相当高比例合并具有一种或多种基础疾病,比如糖尿病、高血压、冠心病、脑梗死、慢性肾功能不全等,在实施抗病毒治疗过程中需评估患者消化道症状、眼部疾病、心脏功能、液体总入量等进行选择性使用。总体上目前未见明确疗效的抗病毒药物报道,可权衡利弊后使用,待病情稳定后应根据核酸检测结果,及时调整治疗以减少病毒水平对疾病影响和缩短患者康复时间。

  5.3 抗感染治疗由于新冠肺炎为病毒性疾病,抗生素对其无效,合并细菌感染较少[2],不推荐常规联合抗生素治疗[3]。

  重型/危重型患者由于老年患者较多、合并有基础性疾病(如糖尿病、慢阻肺等)、使用免疫抑制剂(糖皮质激素、托珠单抗等)、进行各种侵入性操作(气管插管、深静脉置管、尿管置管等)以及体弱发生吸入性肺炎等原因,容易出现继发细菌感染。要严密监测体温、有无脓痰、白细胞计数、中性粒细胞比例、降钙素原、CRP、G 试验、GM 试验以及肺部 CT 表现等指标,以便及时发现有无继发细菌或真菌感染。

  如出现下述情况,可先给予经验性抗生素治疗:①体温正常后,再次出现体温升高,新冠肺炎无法解释时;② 患者一般情况变差,出现咳黄色脓痰、痰量增多;③患者出现其他系统感染表现,如粘液脓血便、尿频及尿常规白细胞增多等改变;④血常规出现白细胞总数及中性粒细胞比例增高;⑤PCT 增高≥ 0.5 ng/mL;⑥CT 及超声影像学提示合并细菌感染表现。

  抗生素的选择方面可参考医院微生物耐药监测的情况经验性的选用窄谱或广谱抗生素;对ICU或有创通气患者,需注意呼吸机相关肺炎和多重耐药菌感染如鲍曼不动杆菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯杆菌及真菌等。在经验治疗的同时要积极进行多种体液的病原学培养(痰 液、细胞灌洗液、尿液、血培养、导管培养等),根据微生物检验结果调整治疗方案。

  5.4.1 静注人免疫球蛋白(IVIG) 目前尚无充分的循证医学证据支持 IVIG 治疗新型冠状病毒病的有效性。少量病例报道观察了 IVIG 在中东呼吸综合征(MERS)中的疗效,但难以确定疗效。Liu等[31]报道的137例新冠肺炎病例 中,32.1%(44 例)和 29.2%(40 例)患者使用了 IVIG 和激素,但未能证实其有效性。①推荐方案:重型/危重型患者多为老年人,免疫状态低下,可考虑使用静脉输注5~10 g/d,对于病情快速进展或严重者,可使用 20 g/d 的剂量。②治疗体会及注意事项:从我们的使用情况看 IVIG 的安全性良好。IVIG 少数情况下可能导致肾衰竭和血栓事件,可能与患者原本高凝状态下,IVIG 导致血液粘滞度增高有关,在高凝状态患者中应慎重。

  5.4.2 恢复期血浆 康复者的恢复期血浆含有特异性的IgM 和 IgG 抗体,尤其 IgG 抗体可能有中和作用,有利于清除病毒,促进恢复。来自中国大陆、中国香港、中国台湾的研究显示恢复期血浆能一定程度上缩短 SARS 患者的住院时间、快速降低病毒血症并降低病死率。最新研究显示恢复期血浆治疗呼吸机支持的危重症 COVID-19 患者共 5 例,3 例痊愈,2 例病情平稳,且在病毒转阴、体温复常方面都有一定效果[32],且总体看来是安全,其有效性仍有待进一步证明。

  (1)推荐方案:输注剂量为每日 200 mL/次,连续或隔日输注 2~3 次。输注时机:建议疾病早期使用,最好在起病2周内。

  (2)治疗体会及注意事项:我们共有 9 例重型/危重型患者在综合治疗的基础上接受恢复期血浆输注,其中 4 例患者由于肺部病变严重,气促明显,加用血浆输注每次 200 mL,2~3 次后,气促逐步缓解,肺部病变明显吸收; 2 例患者主要由于核酸持续阳性,输注血浆 200 mL 2 次 后,SARS-CoV-2核酸迅速转阴并维持;另外3例患者由于肺部炎症吸收缓慢而加用恢复期血浆每次200 mL,1~2次 后,顺利恢复出院,输注前后患者均无明显不良反应,最终疗效仍需进一步严格设计的临床试验来证实。我们建议依据我国第七版指南[3]的使用指征可用于:①鼻咽拭子或其他气道分泌物SARS-CoV-2核酸持续阳性者;②病情进展较快、重型/危重型COVID-19患者。

  5.4.3 胸腺肽α1 作为临床常用的免疫调节剂,胸腺肽 α1 广泛被用于免疫低下或受损的人群,也曾经被用于 SARS 的治疗,但主要作为辅助用药,暂无仅评价胸腺肽 α1 治疗新冠肺炎疗效的研究。①推荐方案:重型/危重型患者 1.6 mg 每天 1 次,连用 5~7 d,然后改为一周 2 次。 ②治疗体会及注意事项:我们在病情快速进展、重型/危重型患者中普遍使用胸腺肽α1,目前看来是安全、有效的,降低了重型患者进展至危重型的风险。

  5.4.4 托珠单抗 托珠单抗是一种重组人源化抗人 IL-6 受体单克隆抗体,可用于伴有细胞因子风暴的急性严重炎症性疾病。以IL-6、IL-2R、IL-1、IL-17、TNF-α升高的炎症因子风暴是新冠肺炎的常见表现,而死亡患者的 IL-6 水平明显高于存活患者[10]。因此,托珠单抗作为 IL-6 的拮抗剂,可抑制 IL-6 相关的促炎反应而缓解病情。①推荐方案:首次剂量 4~8 mg/kg,推荐剂量 400 mg,加入生理盐水 100 mL,输注时间大于 1 h。对于发热患者,首剂应用后 24 h 内如果仍有发热,追加应用一次(剂量同前),两次用药间隙≥12 h。累计给药次数最多为 2 次,单次最大剂量不超过 800 mg。②治疗体会及注意事项:从我们院区的使用情况来看,并未显示明显的近期效果,建议根据国家《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第 7 版)》[3]和托珠单抗临床应用流程[3],在新冠肺炎普通型(含重症高危因素)、重型患者进展期,特别是 IL-6 明显升高者考虑使用。由于托珠单抗为免疫抑制剂,使用时需注意排除活动性肝炎、结核,合并有肿瘤性疾病、明显的细菌感染和真菌感染患者等。

  炎症风暴是导致新冠肺炎患者重症化,甚至发生 ARDS 以及多器官功能衰竭(MODS)的重要原因[20,23]。治疗重型/危重型新冠肺炎患者,须密切监测炎症因子动态变化,同时加强抗炎治疗,这有助于改善重型/危重型新冠肺炎患者的预后。

  5.5.1 (糖皮质激素) 关于在新冠肺炎中的使用,没有确切的循证医学证据支持,多数是基于经验性治疗,临床上需要慎重把握适应证以及用法。虽然可抑制炎症反应,但其对机体免疫功能的抑制有可能会延缓对新型冠状病毒的清除。轻型和普通型新冠肺炎患者不需使用,只有在重型和危重型新冠肺炎患者病程的早期(发病 10 d 内)才考虑使用,而且要注意不能作为退热药物使用[3-4,33]。

  (1)推荐方案:我们不推荐在重型/危重型新冠肺炎患者的肺部炎症实变或者纤维化阶段使用,建议的使用至少需符合以下一个标准。①静息状态下呼吸急促(呼吸频率≥ 30 次/min)或血氧饱和度(SPO2)≤ 93%或氧合指数≤ 300 mmHg(高海拔地区校正公式:PaO2/FiO2×[大气压(mmHg)/760]);②影像检查提示肺部以渗出性病变为主,24~48 h内病灶明显进展大于50%; ③白介素 6 大于正常上限 2 倍。我们推荐可在地塞米松 5~10 mg/d基础上根据病情需要(如病情进展明显加快,有插管风险等)临时加用甲泼尼龙(甲强龙)40 mg 或 80 mg,静脉注射,总疗程5~7 d,同时须加强护胃治疗。

  (2)治疗体会及注意事项:使用前应明确患者无使用禁忌证(全身性霉菌感染,已知对药物成分过敏,严重精神病史,严重高血压、糖尿病,活动性消化性溃疡病,新近胃肠吻合手术,角膜溃疡,肾上腺皮质功能亢进,孕妇等),避免大剂量冲击疗法。

  5.5.2 乌司他丁 广谱蛋白酶抑制剂(乌司他丁)是体内天然的抗炎物质,可以通过上调抗炎因子和抑制促炎因子的过度释放,中断炎症反应恶性循环引发的炎症风暴,保护脏器功能。有研究表明乌司他丁的抗炎效果具有剂量依赖性,大剂量乌司他丁抗炎功效与激素相当,而且安全性和耐受性较好,不会抑制机体免疫功能[34-35]。①推荐方案:乌司他丁120~160万单位/ d,疗程5 d以上,持续至血清炎症因子降至正常及影像学肺部炎症明显吸收。②治疗体会及注意事项。从我们的使用情况看乌司他丁的安全性良好,对重型/危重型患者的病情控制起到了一定的作用。

  5.5.3 其 他 在患者氧合指数未见明显改善,炎症因子持续升高的情况下,我们建议可尝试大剂量维生素 C(1.5 g 静脉注射,每 6 h 1 次)及血液净化治疗包括血浆置换、血液吸附、灌流、滤过等治疗,对重型/危重型新冠肺炎的炎症风暴有一定的阻断作用,但需注意治疗期间相关的不良反应及药物剂量调整。

  新冠肺炎 CT 分布特点及征象的研究显示,肺部磨玻璃样变(GGO)与实变为最为常见的影像特征,同时存在 GGO 及实变的患者达 46.2%[36],重型/危重型患者病程长,病情反复、肺部炎症吸收不良、长期卧床等原因,会造成肺实变和肺纤维化的改变,严重影响预后,所以抗肺实变及肺纤维化的治疗对于患者的恢复具有重要意义。

  5.6.1 氨溴索 氨溴索(沐舒坦)是临床上常用的黏痰溶解剂,它还有抗氧化、抗炎和黏膜保护等药理作用[37];有研究表明,大剂量氨溴索用药能够增强肺组织及呼吸道中的多种细胞活性,增强其化学趋化反应,增高抗菌药物局部浓度,提高杀菌力;它还能刺激肺泡Ⅱ型细胞合成和分泌肺泡表面活性物质,防止肺泡萎陷和肺不张,协助无纤毛区痰液的运送的作用,作用效果呈剂量依赖性,且耐受性较好。①推荐方案:静脉输注,剂量为 330 mg, 每天 3 次。②治疗体会及注意事项:使用过程中未出现明显不良反应。为了减少气溶胶的产生,建议尽量不雾化治疗。

  5.6.2 乙酰半胱氨酸 N-乙酰半胱氨酸(NAC)在促进痰液溶解,减轻肺实变的同时还可能具有抗肺纤维化的作用,我们使用 NAC 片剂 600 mg,每天 3 次口服,使用过程中未出现明显不良反应。同样为了减少气溶胶的产生,建议尽量不用NAC的雾化治疗。

  5.6.3 吡非尼酮 吡非尼酮是全球第一个治疗特发性肺间质纤维化(IPF)的药物,具有广普的抗纤维化作用[38],吡非尼酮联合 NAC 是否具有更好的抗肺纤维化作用任有待证明。吡非尼酮常见的副反应如胃肠道反应、光过敏等表现值得关注,依照耐受情况用药。由于新型冠状肺炎患者有胃肠道症状,我们对其中胃肠道反应小的一部分患者使用小剂量吡非尼酮 200 mg,每天 2 次或 3 次抗纤维化治疗,当出现发热、纳差、呕吐等不良反应时应及时停用。吡非尼酮的治疗可反复尝试使用,提高耐受性。

  (1)电解质与酸碱平衡:重型/危重型新冠肺炎患者容易出现电解质紊乱,常见原因有缺氧、饮食中电解质摄入不足、呕吐或因排泄大量丢失电解质等。也容易出现呼吸性碱中毒和代谢性酸中毒等。电解质和酸碱平衡紊乱对新冠肺炎患者的转归有着不容忽视的影响,甚至引起不良预后。①推荐方案:酸碱平衡:代谢性酸中毒。轻度代谢性酸中毒常可随脱水的纠正而好转,一般可给与适量的平衡液。中、重度患者可以给予碳酸氢钠 3~15 g/d,首选口服治疗,必要时可静脉输入。呼吸性酸中毒。改善通气,保持气道通畅,必要时予气管切开人工通气。代谢性碱中毒及呼吸性碱中毒在新冠肺炎少见,可参考相关指南治疗。电解质平衡:重视电解质的监测。出现电解质平衡紊乱时,应分析病因并及时对症治疗,必要时可考虑 CRRT。②治疗体会及注意事项:重型/危重型患者酸碱失衡几乎均为混合型,且随着病情进展和治疗干预的作用不断改变。因此应对患者酸碱平衡失常的实际状况做出正确的识别和判断,再予以相应的治疗措施;对有明显心力衰竭的患者,要防止碳酸氢钠输入量过多,输入速度宜慢,以免心脏负荷加重;对合并低氧血症的患者,要警惕低氧血症纠正后继发出现的高钾血症和高钠血症,因此合并低氧患者不应大量补钠以及大量补钾。

  (2)出入量平衡:机体在炎症及重型感染等强烈有害刺激下,将释放多种炎性介质和细胞因子,使得局部病变发展成为全身性炎症反应,导致毛细血管损伤及通透性增加,此时血管内液体和血浆蛋白可渗漏至组织间隙,因此输入的液体部分隔离在血管外,出现“液体正平衡”。一旦原发病得到控制,毛细血管通透性恢复正常,液体治疗中“正平衡”转为“负平衡”。有研究表明液体负平衡的出现提示重症肺炎患者的肺炎和脓毒血症得到有效控制,液体正平衡提示脓毒血症持续存在[39]。①推荐方案:新型冠状病毒肺炎患者的液体管理同样遵循液体疗法的一般原则,即轻度脱水的稳定患者予 30~50 mL/(kg·d)静脉补液,重症患者满足充足的主要营养素需求的最小液体量,恢复期患者尿量增加,补液量无需增加。发热时体表蒸发损失的水量会增加,应视情况适当增加补液,体温每升高 1 ℃,需增加补充 3~5 mL/kg 补液量。恢复期我们可以保持适当的负平衡,防止液体过量。过度的液体补给容易导致液体正平衡,加重患者器官功能障碍,不利于感染的控制。②治疗体会及注意事项:对于伴随电解质和/或酸碱平衡紊乱的新型冠状病毒肺炎患者,必须及时予以纠正,根据患者的实际病情给予口服或联合静脉补液治疗,视紊乱程度安排复查以明确治疗效果,及时调整治疗方案。此外,对老年患者、心功能不全、肺水肿、胸腔积液及组织水肿患者要控制液体入量特别是静脉输液量,遵循“宁干勿湿”的原则。此外,补液时还应特别注意根据个体的情况及时调整。

  5.7.2 血制品 支持治疗重型/危重型患者进行合理体液复苏至关重要,理想的复苏液体需要具备与细胞外液相近的电解质成分和浓度,并可使血容量持续可控地增加。同时要保证其主要代谢产物不在体内蓄积,且其本身对机体不易产生损伤[40],因此依据指证,适当的血液制品治疗如白蛋白及红细胞支持治疗是必要的。

  (1)推荐方案:①白蛋白:目标血浆白蛋白维持在 40 g/L 左右。对于血浆白蛋白水平 30~35 g/L 的患者,建议给予白蛋白 10 g/d 输注,对于血浆白蛋白水平 25~30 g/L 的患者,可予白蛋白 20 g/d 输注,对于血浆白蛋白水平低于 25 g/L 的患者,应予白蛋白 30 g/d,分次输注并及时复查,根据实际情况调整方案。②对于符合贫血诊断标准的新冠肺炎患者,建议定期复查血常规:如血红蛋白浓度为 120~90 g/L(轻度贫血),给予定期(3 d 后)复查血常规;如血红蛋白低于 90 g/L(中度贫血),给予申请浓缩红细胞 2 单位静脉输注,并于次日、第 3 天及时复查血常规;如血红蛋白低于 60 g/L(重度贫血),给予申请浓缩红细胞 2~4 单位静脉输注,并及时明确患者有无进行性失血的情况并安排输血后复查。

  (2)治疗体会及注意事项:对于符合使用血制品适应症的新冠肺炎患者应根据患者病情,及时安排补充相应血制品,对于改善患者缺氧情况,维持血容量和血浆的胶体渗透压,调节组织和血管之间水分的动态平衡,改善患者预后有积极的作用。贫血的患者,我们应积极地寻找贫血的原因,是营养不良、感染、药物还是骨髓抑制等等,不明原因贫血时,应积极请血液内科会诊协助进一步治疗。

  5.7.3 呼吸系统对症治疗 重型/危重型患者都会出现呼吸困难[23],而新冠肺炎的病理标本提示,患者肺部细支气管内有粘液栓形成,阻塞小气道,严重影响肺部通气功能。因此呼吸系统的对症支持治疗显得尤为重要,可避免呼吸功能恶化,防止不良预后的出现。①推荐方案:止 咳、化痰、解痉:氨溴索、阿斯美,顺尔宁、信必可等口服或吸入,必要时静脉使用糖皮质激素治疗。②治疗体会及注意事项:新冠肺炎主要累及患者呼吸系统,咳嗽、咳痰、喘息等症状的改善对于改善机体缺氧情况,维持电解质和体内酸碱平衡具有极为重要的意义,建议每日对患者的呼吸系统症状进行评估。

  中药治疗参考同济医院光谷院区中医科制定的“新冠肺炎中药协定方”,具体用法可依据患者病情及当地气候及患者体质等,应当在中医医师指导下参照下列方案进行辨证论治。

  5.8.1 进展期-不发热-颗粒剂 适用于进展期,不伴发热患者。北柴胡12 g、黄芩12 g、党参15 g、法半夏12 g、陈 皮 12 g、苍术 15 g、茯苓 20 g、石菖蒲 12 g、牡丹皮 15 g、赤 芍 15 g、甘草 6 g、竹茹 9 g、麸炒枳壳 15 g、浙贝母 12 g、姜厚朴15 g,中药制成颗粒剂。用法:每天1付,早晚2次(饭 后40 min),冲服,5付1个疗程。

  5.8.2 进展期-发热-颗粒剂 适用于进展期,伴发热患者。黄芩 15 g、石膏 30 g、浙贝母 12 g,法半夏 12 g、陈皮 12 g、苍术 15 g、茯苓 20 g、石菖蒲 12 g、牡丹皮 15 g、赤芍 15 g、竹茹 9 g、麸炒枳壳 15 g、广藿香 9 g、苦杏仁 15 g、滑 石 20 g、淡竹叶 12 g,中药制成颗粒剂。用法:每天 1 付,早晚2次(饭后40 min),冲服,5付1个疗程。

  5.8.3 恢复期-颗粒剂 适用于恢复期患者。法半夏 12 g、陈皮 12 g、太子参 9 g、黄芪 15 g、茯苓 12 g、麸炒枳壳 12 g、桔梗 9 g、桃仁 12 g、赤芍 15 g、甘草 6 g、芦根 20 g、天 冬20 g,中药制成颗粒剂。用法:每天1付,早晚2次(饭后 40 min),冲服,5付1个疗程。

  5.9.1 营养治疗的必要性 适当的营养治疗能满足重型/ 危重型患者机体需要,改善免疫功能[41],合理的营养素还可使胃肠道得到休息,减轻心脏负担[3]。我们通过观察患者的摄入量、体质量变化、血浆白蛋白、前白蛋白等营养评价指标,并使用 NRS2002 营养风险筛查总评分表或者 NUTRIC 评分表评估患者是否具有高营养风险[42],发现所有重型/危重型新冠肺炎患者均存在不同程度营养不良,有必要制定个体化的营养支持方案,以加速疾病恢复。

  (1)目标能量:目标能量按照25~30 kcal/(kg·d)计算,早期或严重应激状态下,可给予允许性低热卡15~20 kcal/ (kg·d),达到营养摄入量的60%~80%,病情减轻后再逐步达到营养需要的全量[43]。

  (2)治疗原则:①能自主进食的患者首选口服营养补充(ONS)。②不能经口进食患者建议管饲(鼻胃管或鼻空肠管);不能肠内营养或管饲无法达到目标量 60%者可给予肠外营养。③肠内营养禁忌证:血流动力学不稳定;完全性肠梗阻;消化道活动性出血;严重腹泻、顽固性呕吐或严重吸收不良等肠内营养不耐受[44]。④严密监测并发症:误吸性肺炎、食道返流、胃潴留、腹胀、腹泻、便秘、高血糖、电解质紊乱等。出现不耐受或新发症状时(如腹痛、腹胀或腹内压力升高、肠系膜缺血),应慢速或终止肠内营养。

  (3)肠内营养制剂的选择:①自主进食但达不到营养需要量患者,建议每天予以全营养配方肠内营养制剂(整蛋白型):如瑞代、安素、能全力等,两餐之间口服,3~4 次/d,每次 200~300 mL。②糖尿病或血糖增高患者选用瑞代 500 mL,分 2~3 次口服。③对于整蛋白制剂不耐受和消化功能受损患者,可选用全营养配方成分制剂:如百普力。④心功能受损:首选全营养配方成分制剂。⑤呼吸功能衰竭:有 CO2潴留时,可选用高能量、高蛋白、高脂肪和低碳水化合物的呼吸系统疾病全营养配方。⑥ECMO 患者或俯卧位通气时,可采取幽门后喂养以避免返流误吸风险;血甘油三酯3 g/L 时用去脂肪静脉营养。⑦对于营养制剂替代普通饮食的患者,上述营养制剂逐步增加至 1 000~1 500 mL/d 或根据实际情况调整,分 5~6 次/d。 ⑧强化蛋白质供给,目标蛋白需要量1.5~2.0 g/(kg·d)。蛋白量摄入不足时,建议在标准整蛋白制剂基础上额外添加乳清蛋白[43]。⑨补充足够能量基础上纠正水电解质酸碱平衡紊乱。

  (4)肠外营养推荐:①注意三大营养物质的配比,糖/ 脂为50~70/50~30,最佳NPC(kcal)和N(g)的比例为100∶1 到 150∶1[45]。②有重度缺氧,严重感染败血症,高胆红素血症(血总胆红素204 μmol/L)以及血小板明显减少(小 于 50×109 /L)时静脉营养中禁用脂肪乳,只用葡萄糖和氨基酸供能。③计算 24 h 出入量,必要时可酌情使用利尿剂甚至血液滤过保持液体平衡[45]。

  5.9.3 治疗体会及注意事项 重型/危重型患者均存在不同程度营养不良,早期营养评估,确定个体化营养治疗方案,早治疗并贯穿治疗的全过程,有助于疾病恢复,降低病死率。

  5.10.1 心理干预治疗的必要性 重型/危重型新冠肺炎患者不仅面临生死考验,还要面对很多应激性事件,如亲人亡故、家族聚集性感染、社会隔离等,因此其心理压力大[46]。根据我们的调查,超过 70%的重型/危重型新冠肺炎患者,存在不同程度的心理问题。而有研究表明,通过积极的心理干预,改善患者的睡眠、情绪以及不良行为,不仅能提高患者的机体免疫力[47-48],还有助于提高治疗依从性、改善疾病预后。

  (1)心理评估:包括心理问题的性质、严重程度、可能的病因以及其潜在的风险等。

  (2)首选非药物干预:包括:支持性的心理治疗、睡眠卫生宣教、认知治疗、行为治疗、音乐治疗以及物理约束治疗等。

  (3)药物治疗要严格掌握适应证:当患者存在以下情况时,考虑使用精神类药物进行干预:①非药物干预无效;②可诊断为某一类精神障碍疾病;③药物的治疗利大于弊。常用的精神类药物有:镇静催眠药、抗抑郁药和非典型抗精神病药。

  (2)心理干预要突出重点,主要对严重睡眠障碍、家庭支持系统缺失、近期亲人亡故、长期隔离、交流有障碍、治疗不依从差的患者进行评估和干预。

  5.11.1 治疗的必要性 通过日常生活自我照顾(MBI)量表以及患者自评 Borg 呼吸困难分级量表,对本病区早期收治的 90 例新冠肺炎患者进行临床调查评估,发现大部分重型/危重型患者均存在不同程度的肢体功能障碍和呼吸功能受损,因此需要进行相关功能障碍的康复评估与治疗,以减少并发症[49]。

  (1)康复评估包括以下4条。临床评估:体格检查、影像学检查、实验室检查、超声检查等;呼吸功能评估:Borg 呼吸困难评分;运动功能以及日常生活能力评估:日常生活活动能力(activities of daily living,ADL)评估(barthel 指 数)等。精神心理评估:焦虑自评量表(SAS)和 PHQ-9 抑郁筛查量表。

  (2)康复治疗:①体位管理:在生理状况允许的情况下,逐步增加模拟抗重力体位,如逐渐抬高床头30°~60°背靠坐位,每次 10~15 min,每天 3 次。患者耐受后可以逐渐过渡至床边坐位。②早期活动:指导患者进行卧位下的蝴蝶操、曲膝曲髋踝泵运动以及 60°背靠坐位下的握拳屈肘上抬等动作。单次训练时间不超过10 min,以不引起疲劳加重为限。③呼吸管理:主要是指导患者放松紧张的辅助呼吸肌群,减少呼吸肌肉的耗氧量,缓解呼吸困难症状,如采用呼吸控制技术、胸腔放松训练等,并注意不要引起患者产生剧烈刺激性咳嗽和呼吸做功增加[50]。

  康复训练过程中出现以下情况时立即终止活动:① 自觉心悸;② 呼吸困难加重;③ 出现大汗、疼痛(胸痛、强烈头痛或强烈腹痛)或疲劳等不适;④血氧饱和度90% 或较基线%;⑤ 呼吸频率40 次/min;⑥心血管系统:收缩压:90 mmHg 或180 mmHg;平均动脉压(MAP)65 mmHg 或110 mmHg,或较基线 次/min;新发的心律失常和心肌缺血。 ⑦ 出现呼吸机人机对抗;⑧人工气道脱离或者移位。 5.11.3 治疗体会 通过准确的康复评估并制定个体化的康复治疗方案,利用微信和病房电视机进行循环播放呼吸操视频,并结合床边康复训练指导,约 66%患者出院时可以达到生活基本自理;90%以上的患者已无呼吸困难的表现。早期康复治疗有利于重型/危重型新冠肺炎患者的全面康复。

  (1)新型冠状病毒肺炎合并糖尿病的特点:根据国内大规模流行病学资料显示,新型冠状病毒肺炎合并糖尿病的比例为 5.3%[1],而重型/危重型患者合并糖尿病的比例更是高达 16.2%[51],粗病死率达 7.3%[1],远远高于无合并症的患者(粗病死率 0.9%)。患者若在治疗过程中使用糖皮质激素将进一步升高血糖,高血糖不利于感染控制,为患者预后不良重要因素。良好的血糖控制和管理利于感染控制、降低病死率,应注意监测和积极干预。

  (2)推荐方案:①监测末梢血糖,满足以下条件之一纳为监测对象:新型冠状病毒肺炎诊断之前已患糖尿病;入院后空腹血糖超过7 mmol/L或随机血糖超过11.1 mmol/L;入院后查糖化血红蛋白(HbA1c)超过 6.5%;超过 40 岁,需使用糖皮质激素;使用大剂量糖皮质激素:以泼尼松(强的松)计超过1 mg/(kg·d)。②血糖控制目标:餐前血糖控制在6.1~7.8 mmol/L、非空腹状态(餐后或随机血糖)控制在 7.8~10.0 mmol/L,低血糖风险高的患者控糖目标可适当放 松(餐前血糖7.8~10.0 mmol/L、非空腹状态7.8~13.9 mmol/L)。 ③治疗:患者采用相对固定热量配比方式,视患者病情选择药物。患者若无法规律进食,建议使用微泵注射胰岛素的方案控制血糖。若患者能规律进食,此前已诊断糖尿病。入院前使用单种口服药物 HbA1c≥7.5%,建议使用多次皮下注射胰岛素(胰岛素类似物)治疗方案,宜选择基础+餐前胰岛素类似物减少低血糖事件;若血糖波动大,可联用α糖苷酶抑制剂和/或二肽基肽酶 4 抑制剂(DPP4抑制剂);入院前使用单种口服药物HbA1c<7.5%,根据血糖水平使用α糖苷酶抑制剂和/或 DPP4 抑制剂,联用或不联用基础胰岛素。

  若患者能规律进食,此前未诊断糖尿病。若HbA1c< 7.5%:以餐后血糖升高为主,可采用α糖苷酶抑制剂或 DPP4 抑制剂,若不能使血糖达标,必要时联用胰岛素;以空腹血糖升高为主则建议使用基础胰岛素,必要时联用α 糖苷酶抑制剂和/或 DPP4 抑制剂。若 HbA1c≥7.5%:建议使用多次皮下胰岛素治疗方案,若血糖波动大,可联用α 糖苷酶抑制剂和/或DPP4抑制剂。

  (3)治疗体会或注意事项:需注意患者静脉使用含葡萄糖液体时适当配置普通胰岛素,使用糖皮质激素期间血糖进一步升高,感染得到控制、停用糖皮质激素后血糖会明显下降。若患者同时有高血压、吸烟史、早发心脑血管疾病家族史等心血管疾病高危因素,注意使用抗血小板药物和调脂药物。本团队对糖尿病患者采用上述原则进行血糖等综合管理,患者预后和非糖尿病患者相当。

  (1)重型/危重型新冠肺炎合并心血管疾病的特点:据报道,新冠肺炎合并心血管疾病者占比4.2%~40%,其中合并高血压 12.8%~31.2%,冠心病 2.5%,心律失常约 16.7%,急性心肌损伤7.2%~12%[1,51]。合并心血管病患者病死率可高达10.5%,明显高于没有合并症患者的病死率(0.9%)[52]。近期尸检及组织病理结果显示新冠肺炎患者心肌实质性病变局限且较轻微[5,7],说明病毒对心脏的直接毒性作用较小。对重型/危重型患者而言,临床更应重点关注问题的是,病毒感染导致的全身炎症反应、低氧血症、内环境紊乱、营养不良、贫血等因素对心功能和斑块稳定性存在的不良影响,使心血管病患者发生急性心血管事件的风险大幅增加。此外,心血管病患者基础用药较多,与新冠肺炎药物之间的相互作用亦值得关注。

  (2)推荐方案:①心血管疾病监测:全面了解患者心血管疾病史,完善心肌损伤标志物(肌钙蛋白 T/I、肌红蛋白、CK/CK-MB、LDH、AST)、B 型钠尿肽(BNP/proBNP)、心电图检查作为基础心脏筛查手段。必要时进行动态心电图、床边心脏彩超检查,明确患者是否存在严重心血管疾病,以及心功能和容量状态。②合并高血压的治疗:血压目标值:一般高血压<140/90 mmHg;老年(65~79 岁) <150/90 mmHg,如患者耐受性好,可进一步降至<140/ 90 mmHg;80岁以上<150/90 mmHg。钙通道阻滞剂(CCB)可作为新冠患者一线降压药物,如硝苯地平控释片、氨 氯地平片、左旋氨氯地平片、非洛地平缓释片等。不推荐 β受体阻滞剂和 ACEI/ARB 制剂;慎用利尿剂;避免联合使用洛匹那韦/利托那韦与 CCB、比索洛尔。③合并心肌损伤或冠心病的治疗:心肌损伤者,推荐辅酶 Q10、曲美他嗪、磷酸肌酸钠等。合并冠心病患者,如无禁忌证,建议服用抗血小板药物(阿司匹林、氯吡格雷等)和他汀(阿托伐他丁、瑞舒伐他汀、辛伐他汀等)稳定斑块。β受体阻滞剂和 ACEI/ARB 推荐意见同高血压。他汀类应避免与洛匹那韦/利托那韦联用,以免增加肝损伤以及肌酶升高的风险。④抗凝治疗:合并心房颤动、风湿性心脏病、深静脉血栓、肺动脉栓塞等基础疾病者,排除抗凝禁忌后, 应采用抗凝药物治疗。对于无上述合并症者,建议采用 Autar 评分评估患者的深静脉血栓风险,10 分为低风险,11~14分为中风险,≥15分为高风险。对于中低风险患者,可采用物理预防措施(如下肢主动和被动肌肉舒缩锻炼、穿弹力袜、压力治疗等)。对于高风险患者,排除抗凝禁忌后,建议使用抗凝药物治疗。推荐使用达比加群 110 mg,每天 2 次或利伐沙班 10 mg,每天 1 次以及低分子肝素(速碧林、克赛、法安明等)或磺达肝癸钠进行抗凝治疗。

  (3)治疗体会及注意事项:临床上已多次观察到重型/ 危重型患者在治疗过程中突发急性心血管事件甚至心脏骤停,部分患者甚至在缺氧和整体病情初步改善的情况下发生“意外”,明显增加了病死率。可能原因包括: ①炎症反应损伤心肌细胞和心脏传导系统;②缺氧、酸碱失衡及电解质紊乱导致心电不稳定;③精神紧张、排便不畅引起儿茶酚胺过度释放,诱发心血管事件;④高热脱水、营养不良、贫血导致容量不足,或过量、过快补液导致容量超负荷,均可增加心血管事件风险。因此,对于新冠肺炎患者,务必加强心血管风险监测,早期识别、预防和纠正可控危险因素,对于降低心血管事件风险尤为重要。

  (1)重型/危重型新冠肺炎合并脑血管疾病的特点: 新冠肺炎发病患者重型/危重型风险和年龄呈正相关[1],重型/危重型患者平均年龄为(58.2±15.0)岁[2,53],其中大于 50 岁患者占 72.7%,而 8.0%合并心脑血管疾病。此外,在重型/危重型患者中普遍存在D-二聚体升高[平均 0.9(0.1~ 20.0)mg/L],也大大增加脑血管病的患病风险[10,53]。此外, COVID-19 病毒所引起的脑炎、脑膜炎和急性出血坏死性脑病等已有病例报告,应当引起注意[3,54]。

  (2)推荐方案:①对于合并高血压的重型/危重型患者,应慎用 ACEI 和 ARB 类降压药物,而改为钙离子通道阻滞剂、利尿剂类等控制血压。②高龄、合并基础疾病D- 二聚体异常增高的患者,排除禁忌证后予达比加群或普通肝素/低分子肝素进行抗凝治疗,在治疗过程中需监测凝血功能指标及出血情况[55],当 D-二聚体出现 4 倍升高时启动 IVIG 和抗凝治疗[56]。③合并脑血管病的重型/危重型患者更需注意继发细菌或真菌感染、上消化道出血、水电解质平衡紊乱等并发症。④对于既往有脑血管疾病病史的重型/危重型患者,应启动卒中二级预防。对发生在治疗时间窗内的急性缺血性脑血管病患者,优先推荐静脉溶栓治疗,不推荐防护条件不达标的情况下进行介入治疗。⑤未能溶栓的急性脑梗死患者应尽早予阿司匹林、氯吡格雷等进行抗血小板凝聚及他汀等药物治疗。用药过程中注意监测凝血功能指标[55]。

  (3)治疗体会及注意事项:重型/危重型肺炎和脑血管基础疾病治疗并重;注意抗凝药物副作用。

  (1)重型/危重型新冠肺炎合并肾脏疾病的特点:新型冠状病毒能够与血管紧张素转化酶 II(ACE2)结合,并感染细胞。而 ACE2 在肾脏中的表达量是肺部表达量的近 100 倍,这提示了肾脏有可能是新型冠状病毒的攻击靶点之一。但临床观察表明,重型/危重型新冠肺炎患者发生 AKI,多继发于心功能不全、药物性肾损害等。

  (2)推荐方案:①密切监测血压、心率及中心静脉压,维持有效循环容量及肾脏灌注。②避免应用肾毒性药物,避免过量应用血管活性药物及利尿剂。③及时地纠正代谢性酸中毒等电解质紊乱及酸碱失衡。④不推荐使用小剂量的多巴胺预防及治疗 AKI。⑤当患者肌酐增至基线 mL/(kg·d)、高钾血症、酸中毒、肺水肿或水负荷过重、多器官功能不全时的液体管理需求时应行CRRT[3]。⑥慢性肾功能不全的重型/危重型患者,应尽早行 CRRT 治疗。⑦对于发生了 AKI且进展迅速的脓毒症(sepsis),建议尽早CRRT。

  (3)治疗体会及注意事项:新冠肺炎重型/危重型患者以老龄患者居多,往往存在肾脏疾病史或慢性肾功能不全等病史,因此,有效预防和积极治疗肾功能损伤,可以有效地减少MODS发生率及病死率。

  (1)重型/危重型新型冠状病毒肺炎合并肝功能损伤特点:重型/危重型新冠肺炎患者肝功能损伤主要表现为转氨酶、LDH 升高、血清白蛋白(ALB)下降,而胆红素及 γ-磷酸脱氢酶、碱性磷酸酶等升高不明显。其原因包括以下几点:①ACE2 受体在胆管上皮细胞中高表达,病毒或可直接损害肝脏;②新冠病毒引起全身炎症反应、缺氧应激、多器官功能衰竭等导致继发性肝损伤;③药物的肝脏毒性导致肝损伤。

  (2)推荐方案:①对因治疗:积极治疗肝脏基础疾病。 ②护肝治疗:COVID-19 患者的肝损伤通常是可逆的,无需任何特殊治疗即可自愈。如果患者 ALT、AST 升高显著,提示免疫介导的细胞坏死、凋亡明显,可选择甘草酸制剂及多烯磷脂酰胆碱。如果患者以胆汁淤积、黄疸为主,可选择S-腺苷蛋氨酸或熊去氧胆酸。

  (3)治疗体会或注意事项:①多继发性肝功能损伤,需加强肝功能的动态监测,②重视床边肝胆超声的应用,尽量只选择1~2种护肝药物,警惕药物肝毒性。

  (4)新型冠状病毒肺炎合并消化道出血:常见病因主要有应激性溃疡、消化性溃疡、急性胃肠粘膜糜烂等。消化道出血高危患者包括:①机械通气≥48 h;②凝血功能障碍或使用抗凝、抗血小板、非甾体抗炎药(NASAIDS)类药物或激素等;③肾脏替代治疗;④合并进展期肝病; ⑤多重其他疾病;⑥器官衰竭评分高。

  消化道出血的防治要点主要包括:①尽早识别消化道出血:病史询问、血红蛋白监测、网织红细胞计数、大便潜血、血清尿素氮等,②判断消化道出血的病因、部位与出血量:根据临床表现和实验室检查做出判断。必要时在三级防护下进行内镜诊疗;③治疗:对消化道出血高危患者预防性使用质子泵抑制剂(PPI);谨慎使用抗凝药物、抗血小板药物、NSAIDS类药物和激素;应激性溃疡或急性药物性胃粘膜损伤,可给予 PPI,考虑为食管胃底静脉曲张破裂出血,应加用生长抑素或生长抑素类似物,必要时行内镜、介入以及外科治疗。

  当重型新冠肺炎患者情况稳定,氧合改善,不需要进行生命支持。

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